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GenSight Biologics annonce les résultats préliminaires à 48 semaines de l’étude clinique de Phase III RESCUE avec GS010 chez des patients atteints d’une perte de vision inférieure à 6 mois due à une neuropathie optique héréditaire de Leber
Paris, France, le 4 février 2019, 7h30 CET – GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central, annonce aujourd’hui les premiers résultats à 48 semaines de l’étude clinique de Phase III RESCUE, qui évalue la sécurité et l’efficacité d’une seule injection intra-vitréenne de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez 39 patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) induite par la mutation 11778-ND4, et chez qui la perte d’acuité visuelle a débuté moins de 6 mois avant le traitement. Les patients ont reçu GS010 dans un œil et une procédure sham dans l’autre œil (injection simulée). Le traitement était randomisé entre l’œil le moins atteint (« meilleur œil ») et le plus atteint (« moins bon œil »).
La perte de vision dans la LHON progresse rapidement jusqu’à atteindre un point bas, ou nadir, en 3 à 5 mois avant de se stabiliser. La durée de cette descente vers le nadir varie d’un patient à l’autre. Dans RESCUE, l’acuité visuelle moyenne (best-corrected visual acuity ou BCVA) des yeux traités et sham a évolué selon des trajectoires similaires, se dégradant jusqu’à un point bas, avant de commencer à s’améliorer jusqu’à la semaine 48. A 48 semaines, la variation moyenne d’acuité visuelle, comparée à la baseline, était de -19 lettres ETDRS dans les yeux traités par GS010, et de -20 lettres ETDRS dans les yeux sham. Cette variation intègre une récupération à partir du nadir de perte de vision dans les yeux traités et sham : l’amélioration moyenne passé le nadir était de +13 lettres ETDRS dans les yeux traités par GS010, et de +11 lettres ETDRS dans les yeux sham. Le critère d’évaluation principal, défini comme une différence d’amélioration de l’acuité visuelle de 15 lettres entre les yeux traités par GS010 et les yeux sham après 48 semaines de suivi, n’a pas été atteint.
Figure 1. Illustration de la progression de l’acuité visuelle dans RESCUE
Note: Ce graphique est uniquement à titre d’illustration. Les valeurs observées d’acuité visuelle (LogMAR) ont été utilisées pour calculer les moyennes d’acuité visuelle, aucune donnée n’a été imputée. L’échelle de LogMAR a été inversée pour représenter l’amélioration d’acuité visuelle vers le haut. Une pente positive représente une amélioration ; une pente négative représente une perte de vision. Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude RESCUE pouvait varier de 0 à 6 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 3 mois après le début de la perte de vision (12 semaines).
L’analyse programmée des autres fonctions visuelles et des mesures anatomiques a montré des résultats globalement cohérents avec l’évolution de l’acuité visuelle : trajectoires similaires des yeux traités et sham, avec une différence de variation par rapport à la baseline non statistiquement significative à 48 semaines. L’évolution par rapport à la baseline de l’épaisseur du quadrant temporal de la couche des fibres nerveuses rétiniennes était en faveur des yeux traités par GS010 comparée aux yeux sham, manquant la significativité (p=0,0513). L’évolution par rapport à la baseline de l’épaisseur du faisceau papillomaculaire et du volume de cellules ganglionnaires était supérieure dans les yeux traités par GS010 comparé aux yeux sham, sans être statistiquement significative (valeurs p > 0,05).
Malgré une lecture précoce à 48 semaines, des tendances vont dans le sens de l’efficacité de GS010. Les yeux traités par GS010 avaient significativement plus de chances que les yeux sham de présenter une vision de 20/200 ou plus, seuil légal de cécité (statistiquement significatif, p=0,0347 ; odds ratio = 2,9). Une analyse du taux de réponse a montré que 24% des patients présentaient une différence d’acuité visuelle cliniquement significative (≥ 0,3 LogMAR ou 15 lettres ETDRS), par rapport à la baseline, dans les yeux traités comparé aux yeux sham. Une autre analyse a montré que 24% des patients présentaient une différence de sensibilité aux contrastes (mesurée sur l’échelle de Pelli-Robson) cliniquement significative d’au moins 0,3 LogCS, par rapport à la baseline, dans les yeux traités comparé aux yeux sham.
« La puissante et rapide dégénérescence de neurones au début de la pathologie, combinée au temps nécessaire à GS010 pour permettre l’expression des protéines fonctionnelles, pourrait parasiter les mesures d’efficacité dans la phase précoce de progression de la maladie, » a commenté le Dr. José-Alain Sahel, Directeur de l’Institut de la Vision (Sorbonne-Université/Inserm/CNRS), Paris; Chef du service d’Ophtalmologie, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des XV-XX, Paris; Professeur et Chef du service d’Ophtalmologie, University of Pittsburgh School of Medicine et UPMC (University of Pittsburgh Medical Center); et co-fondateur de GenSight Biologics.
Le Dr. Barrett Katz, Directeur Médical de GenSight Biologics, a ajouté « Dans notre étude REVERSE, qui incluait des patients avec une perte de vision entre 6 et 12 mois avant traitement, nous avons pu observer des améliorations plus importantes des mesures anatomiques et des fonctions visuelles, alors que la maladie entrait dans sa phase chronique. Les résultats programmés à 72 et 96 semaines de RESCUE devraient confirmer l’efficacité de GS010. »
Figure 2. Illustration de la cohérence entre RESCUE et REVERSE
Note: Ce graphique est uniquement à titre d’illustration. Les valeurs observées d’acuité visuelle (LogMAR) ont été utilisées pour calculer les moyennes d’acuité visuelle, aucune donnée n’a été imputée. L’échelle de LogMAR a été inversée pour représenter l’amélioration d’acuité visuelle vers le haut. Une pente positive représente une amélioration ; une pente négative représente une perte de vision. Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude RESCUE pouvait varier de 0 à 6 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 3 mois après le début de la perte de vision (12 semaines). Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude REVERSE pouvait varier de 6 à 12 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 9 mois après le début de la perte de vision (36 semaines).
« Comme anticipé, les résultats à 48 semaines de RESCUE présentent un tableau plus complexe, en raison de l’intense, brutale et extrêmement rapide dégénérescence des cellules ganglionnaires, » a déclaré Bernard Gilly, Co-fondateur et Directeur Général de GenSight Biologics. « Mais comme observé dans REVERSE, des résultats plus tardifs devraient confirmer notre confiance dans l’efficacité de GS010. Nous attendons avec impatience ces prochains résultats, alors que nous nous préparons à discuter avec les autorités réglementaires. Nous restons engagés à mettre GS010 sur le marché dans les meilleurs délais, afin d’apporter aux patients un traitement efficace contre cette terrible maladie cécitante. »
L’analyse préliminaire des données de sécurité a montré que GS010 a été bien toléré pendant 48 semaines. Il n’y a eu aucun événement indésirable oculaire sérieux, ni aucune sortie d’étude en raison de problèmes oculaires. Les événements indésirables oculaires les plus fréquemment rapportés étaient liés à la procédure d’injection. Une élévation transitoire de la pression intraoculaire a parfois été observée, et attribuée à l’inflammation intraoculaire probablement liée à l’administration de GS010. Ces épisodes ont répondu au traitement standard, sans laisser de séquelles. Il n’y a eu aucun événement indésirable systémique sérieux, et aucune sortie d’étude en raison du traitement ou de la procédure.
Les sujets de RESCUE seront à nouveau évalués à 72 et 96 semaines, et ces résultats sont attendus respectivement au 2ème (avril) et au 3ème trimestres 2019. Les résultats à 96 semaines de l’étude REVERSE sont attendus au 2ème trimestre (mai) 2019. Les données seront alors « démasquées » durant cette évaluation, permettant l’analyse individuelle de chaque patient.
La troisième étude interventionnelle de GS010, REFLECT, est un essai de phase III randomisé, en double masqué et contrôlé par placebo, qui vise à évaluer la sécurité et l’efficacité d’injections bilatérales de GS010 chez les patients ayant perdu la vue depuis moins d’un an des suites de la NOHL. Le premier patient de REFLECT a été traité en mars 2018.
La Société tiendra une conférence téléphonique aujourd’hui, 4 février 2019, à 10h00 CET en français, et à 14h30 CET (8h30 ET) en anglais, afin de discuter ces résultats préliminaires.
Webcast & Conférence téléphonique en français
Numéros de la conférence téléphonique (appel local) :
Note: Ce graphique est uniquement à titre d’illustration. Les valeurs observées d’acuité visuelle (LogMAR) ont été utilisées pour calculer les moyennes d’acuité visuelle, aucune donnée n’a été imputée. L’échelle de LogMAR a été inversée pour représenter l’amélioration d’acuité visuelle vers le haut. Une pente positive représente une amélioration ; une pente négative représente une perte de vision. Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude RESCUE pouvait varier de 0 à 6 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 3 mois après le début de la perte de vision (12 semaines).
L’analyse programmée des autres fonctions visuelles et des mesures anatomiques a montré des résultats globalement cohérents avec l’évolution de l’acuité visuelle : trajectoires similaires des yeux traités et sham, avec une différence de variation par rapport à la baseline non statistiquement significative à 48 semaines. L’évolution par rapport à la baseline de l’épaisseur du quadrant temporal de la couche des fibres nerveuses rétiniennes était en faveur des yeux traités par GS010 comparée aux yeux sham, manquant la significativité (p=0,0513). L’évolution par rapport à la baseline de l’épaisseur du faisceau papillomaculaire et du volume de cellules ganglionnaires était supérieure dans les yeux traités par GS010 comparé aux yeux sham, sans être statistiquement significative (valeurs p > 0,05).
Malgré une lecture précoce à 48 semaines, des tendances vont dans le sens de l’efficacité de GS010. Les yeux traités par GS010 avaient significativement plus de chances que les yeux sham de présenter une vision de 20/200 ou plus, seuil légal de cécité (statistiquement significatif, p=0,0347 ; odds ratio = 2,9). Une analyse du taux de réponse a montré que 24% des patients présentaient une différence d’acuité visuelle cliniquement significative (≥ 0,3 LogMAR ou 15 lettres ETDRS), par rapport à la baseline, dans les yeux traités comparé aux yeux sham. Une autre analyse a montré que 24% des patients présentaient une différence de sensibilité aux contrastes (mesurée sur l’échelle de Pelli-Robson) cliniquement significative d’au moins 0,3 LogCS, par rapport à la baseline, dans les yeux traités comparé aux yeux sham.
« La puissante et rapide dégénérescence de neurones au début de la pathologie, combinée au temps nécessaire à GS010 pour permettre l’expression des protéines fonctionnelles, pourrait parasiter les mesures d’efficacité dans la phase précoce de progression de la maladie, » a commenté le Dr. José-Alain Sahel, Directeur de l’Institut de la Vision (Sorbonne-Université/Inserm/CNRS), Paris; Chef du service d’Ophtalmologie, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des XV-XX, Paris; Professeur et Chef du service d’Ophtalmologie, University of Pittsburgh School of Medicine et UPMC (University of Pittsburgh Medical Center); et co-fondateur de GenSight Biologics.
Le Dr. Barrett Katz, Directeur Médical de GenSight Biologics, a ajouté « Dans notre étude REVERSE, qui incluait des patients avec une perte de vision entre 6 et 12 mois avant traitement, nous avons pu observer des améliorations plus importantes des mesures anatomiques et des fonctions visuelles, alors que la maladie entrait dans sa phase chronique. Les résultats programmés à 72 et 96 semaines de RESCUE devraient confirmer l’efficacité de GS010. »
Figure 2. Illustration de la cohérence entre RESCUE et REVERSE
Note: Ce graphique est uniquement à titre d’illustration. Les valeurs observées d’acuité visuelle (LogMAR) ont été utilisées pour calculer les moyennes d’acuité visuelle, aucune donnée n’a été imputée. L’échelle de LogMAR a été inversée pour représenter l’amélioration d’acuité visuelle vers le haut. Une pente positive représente une amélioration ; une pente négative représente une perte de vision. Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude RESCUE pouvait varier de 0 à 6 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 3 mois après le début de la perte de vision (12 semaines). Puisque la durée de perte de vision au départ de l’étude REVERSE pouvait varier de 6 à 12 mois avant traitement, l’acuité visuelle de départ est représentée à une durée moyenne de 9 mois après le début de la perte de vision (36 semaines).
« Comme anticipé, les résultats à 48 semaines de RESCUE présentent un tableau plus complexe, en raison de l’intense, brutale et extrêmement rapide dégénérescence des cellules ganglionnaires, » a déclaré Bernard Gilly, Co-fondateur et Directeur Général de GenSight Biologics. « Mais comme observé dans REVERSE, des résultats plus tardifs devraient confirmer notre confiance dans l’efficacité de GS010. Nous attendons avec impatience ces prochains résultats, alors que nous nous préparons à discuter avec les autorités réglementaires. Nous restons engagés à mettre GS010 sur le marché dans les meilleurs délais, afin d’apporter aux patients un traitement efficace contre cette terrible maladie cécitante. »
L’analyse préliminaire des données de sécurité a montré que GS010 a été bien toléré pendant 48 semaines. Il n’y a eu aucun événement indésirable oculaire sérieux, ni aucune sortie d’étude en raison de problèmes oculaires. Les événements indésirables oculaires les plus fréquemment rapportés étaient liés à la procédure d’injection. Une élévation transitoire de la pression intraoculaire a parfois été observée, et attribuée à l’inflammation intraoculaire probablement liée à l’administration de GS010. Ces épisodes ont répondu au traitement standard, sans laisser de séquelles. Il n’y a eu aucun événement indésirable systémique sérieux, et aucune sortie d’étude en raison du traitement ou de la procédure.
Les sujets de RESCUE seront à nouveau évalués à 72 et 96 semaines, et ces résultats sont attendus respectivement au 2ème (avril) et au 3ème trimestres 2019. Les résultats à 96 semaines de l’étude REVERSE sont attendus au 2ème trimestre (mai) 2019. Les données seront alors « démasquées » durant cette évaluation, permettant l’analyse individuelle de chaque patient.
La troisième étude interventionnelle de GS010, REFLECT, est un essai de phase III randomisé, en double masqué et contrôlé par placebo, qui vise à évaluer la sécurité et l’efficacité d’injections bilatérales de GS010 chez les patients ayant perdu la vue depuis moins d’un an des suites de la NOHL. Le premier patient de REFLECT a été traité en mars 2018.
La Société tiendra une conférence téléphonique aujourd’hui, 4 février 2019, à 10h00 CET en français, et à 14h30 CET (8h30 ET) en anglais, afin de discuter ces résultats préliminaires.
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